Строительство старейшего собора в Северной и Южной Америке началось в 1512 году и было завершено в 1541 году, 29 лет спустя. 12 февраля 1546 года папа Павел III дал собору статус кафедрального и назначил его резиденцией примаса обеих Америк. С тех пор это была единственная архиепархия, которая имела этот титул.
Собор Пресвятой Девы Марии в Санто-Доминго содержит обширную сокровищницу произведений искусств, состоящую из картин (в том числе панно Девы Альтаграсии, относящееся к 1523 году), старинные изделия из дерева, мебель, памятники и надгробия. Больше всего выделяются сокровища мавзолеев архиепископов колониального периода. Какое-то время в этом соборе находились останки Христофора Колумба.
Собор расположен между Калле Арзобиспо Мерино и Изабель ла Католика, рядом с парком Колумба в городе Санто-Доминго-де-Гусман. Он облицован золотисто-коралловым известняком. Церковь сочетает в себе элементы как готики, так и барокко, с некоторыми роскошными элементами, примером чего является высеченный из серебра алтарь.
Первой заметной особенностью конструкции являются прочные известняковые стены и три двери, две из которых являются готическими, а третья главная дверь выполнена в стиле платереско (стиль характерен для испанского искусства: богато украшенный рельеф, предполагающий серебряную отделку). В соборе двенадцать боковых часовен, три прохода и неф. Крыша нефа имеет скат, а проходы имеют поперечные сводчатые потолки. Длина базилики составляет 53 метра, ширина каждого из трёх проходов - 23 метра, высота сводчатых потолков - 16 метров, а общая площадь - почти 3000 квадратных метров.